Слайд 2
Краткая история:
Впервые признаки людей с синдромом Мартина-Белл описали
врачи Martin R. и Bell J. в 1943 году,
ими была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по сцепленному с полом типу. В 2-х поколениях большой семьи из Англии насчитывалось 11 умственно отсталых мужчин и 2 женщины с более легким интеллектуальным дефектом.
Однако лишь в 1969 году врач Lubs выявил характерные изменения в Х хромосоме (ломкость в дистальном плече) при данном синдроме.
Слайд 3
СИНДРОМ МАРТИНА-БЕЛЛ (СИНДРОМ "ЛОМКОЙ" Х-ХРОМОСОМЫ)
Частота рождения детей с
данным синдромом составляет примерно 1 на 4000 новорожденных мальчиков,
и заболевание протекает тяжелее, чем у девочек;
Частота рождения девочек с данным синдромом составляет примерно 1 на 6000.
Более легкие формы у девочек связаны с компенсирующим эффектом присутствия второй Х хромосомы в женском кариотипе;
Слайд 4
Этиология:
развивается в результате мутации гена FMR1 в Х
хромосоме.
Экспансия повторяющихся CGG кодонов в такой степени приводит к метилированию части
ДНК и как следствие фактическому прекращению экспрессии белка FMR1.
Подобное метилирование локуса FMR1 в хромосоме Хq27.3, как предполагают, является причиной сужения Х хромосомы, которая под микроскопом кажется хрупкой;
Мутация гена FMR1 приводит к подавлению транскрипции белка FMRP.
У здоровых индивидов FMRP регулирует значительную популяцию м-РНК: FMRP играет важную роль в обучении и запоминании, а также принимает участие в развитии аксонов, формировании синапсов, появлении и развитии нервных связей.
Слайд 5
Наследование (1):
Синдром ломкой Х хромосомы сцепленное с полом
доминантное заболевание с редуцированной пенетрантностью.
Мужчины имеют одну Х хромосому,
соответственно если она содержит мутантный аллель у носителя развивается заболевание.
Женщины несут две Х хромосомы, таким образом их шанс получить нормальный аллель удваивается. Женщина с мутантным геном FMR1 может иметь симптомы болезни или быть здоровой. Несмотря на то, что вторая Х хромосома может служить резервной копией.
Слайд 6
Наследование (2):
Мужчина с ломкой Х хромосомой не может
передать её ни одному из сыновей, только всем дочерям.
Женщина
с одной мутантной хромосомой имеет одинаковые шансы передать ее как дочерям так и сыновьям с 50% вероятностью.
Наследование синдрома ломкой Х хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением, это явление получило название парадокса Шермана.
Слайд 7
Патогенез (1):
Это заболевание относится к болезням экспансии;
Экспансия — резкое
увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в
последующих поколениях родословной;
У здоровых индивидов число этих повторов в X-хромосоме колеблется от 6 до 54, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой X-хромосомы и клиническому проявлению заболевания;
Слайд 8
Патогенез (2):
Предмутационное состояние - когда повторов ЦГГ от
55 до 200: заболевание у таких людей в типичной
форме не проявляется, но высока вероятность того, что оно проявится у их потомков;
Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза;
Переход от состояния предмутации к полной мутации возможен только при передаче гена от матери,
то есть «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза;
Слайд 9
Клиническая картина (1):
Мальчики рождаются с большой массой тела —
от 3,5 до 4 кг;
Большая голова с высоким и широким
лбом;
Длинное лицо с увеличенным подбородком, несколько уплощённая средняя часть лица;
Тупой, слегка клювовидно загнутый кончик носа;
Уши большие, иногда оттопыренные, низко расположенные;
Кисти и стопы широкие, дистальные фаланги пальцев также широкие, суставы имеют повышенную подвижность.
Слайд 10
Клиническая картина (2):
Кожа нередко гиперэластична;
Часто встречаются светлоокрашенные
радужные оболочки, светлые волосы;
Наличие макроорхизма при отсутствии эндокринной патологии;
Не обязательно встречаются
все признаки — могут быть один или несколько;
Неврологическая симптоматика неспецифична, определяется как и у всех детей с умственной отсталостью;
Слайд 11
Клиническая картина (3):
Наблюдается некоторая мышечная гипотония,
дискоординация движений;
Наличие глазодвигательных,
пирамидных и
экстрапирамидных нарушений;
Слайд 12
Клиническая картина (4):
Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие
и своеобразная речь. Такие больные говорят быстро, сбивчиво, имеются
выраженные эхолалии (неконтролируемое автоматическое повторение слов, услышанных в чужой речи) и персеверации (бормочущая речь).
Нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности.
Слайд 13
Клиническая картина (4):
Шизофреноподобная симптоматика, включающая в себя подпрыгивания,
похлопывания руками, повороты вокруг своей оси, встряхивание кистями, «манежный»
бег, разнообразные гримасы, монотонное хныканье.
Слайд 14
Диагностика (1):
Синдром хрупкой Х хромосомы диагностируется путём определения
количества ЦГГ повторов и их статуса метилирования с помощью эндонуклеазной
рестрикции и саузерн блоттинга;
Слайд 15
Лечение (1):
Лечения для симптома ломкой Х хромосомы не
существует;
В настоящее время, симптомы можно облегчить с помощью
когнитивно-поведенческой терапии, специфического обучения, медикаментов и, при необходимости, лечения физических аномалий.
Лица, имеющие случаи синдрома ломкой Х хромосомы в семье, должны получить генетическое консультирование при планировании беременности
Слайд 16
Лечение (2):
Поскольку в эксперименте обнаружения ломкости удалось обнаружить
в среде, бедной фолатами, было предложено лечить таких детей фолиевой кислотой;
Эффект
от лечения у детей выражен больше, чем у взрослых: пропадает агрессия, повышается внимание, улучшается моторика и речь;
Также пробуют лечить таких больных психостимуляторами;
Слайд 17
Использованная литература (ссылки):
http://www.cbio.ru/modules/sections/index.php?op=viewarticle&artid=3042
http://www.medportal.ru/mednovosti/news/2007/06/28/gene/
