Слайд 2
Функции нуклеотидов
-Хранение и передача
наследственной информации.(ДНК и РНК)
-Участие в реакциях запасания и использования
энергии. (АТФ и другие нуклеотиды)
- Участвует в образовании активных форм сахаров, азотистых оснований, сульфатов и метионина. (ФАФS, SAM….)
-Участке в синтезе и нуклеотидных коферментов. (ФАД, НАД)
- Участвует в трансдукции сигналов в клетку, являясь вторичными действиями на клетку гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и других регуляторных молекул.(цАМФ, ц ГМФ)
Слайд 3
Переваривание нуклеиновых кислот пищи в желудочно-кишечном тракте
-Переваривание нуклеиновых
кислот ( в пище содержатся в составе нуклеопротеидов) .
Пищевые нуклеопротеиды, попадая в организм человека, в желудке отщепляют белковый компонент и денатурируют под действием HCl желудочного сока.
Переваривание в двенадцатиперстной кишке проходит под действием ферментов-панкреатических нуклеаз.
-В расщеплении нуклеиновых кислот принимает участие ДНК-аза и РНК-аза панкреатического сока.
-Олигонуклеотиды под действием фосфодиэстераз панкреатической железы расщепляются до смеси 3’- и 5’-мононуклеотидов.
Слайд 4
-Нуклеотидазы и неспецефические фосфотазы гидролитически отщепляют фосфатный остаток
нуклеотидов и превращеют их в нуклеозиды.
-Нуклеозиды, которые либо всасываются
клетками тонкого кишечника, либо расщепляются нуклеозидфосфорилазами кишечника с образованием рибозо- или дезоксирибозо-1-фосфата, пуриновых и пиримидиновых оснований.
-В энтероцитах высокая активность ксантиноксидазы – фермента, который большую часть пуринов, поступающих в клетки, превращает в мочевую кислоту, удаляющуюся с мочой.
-В различных клетках организма синтезируется до 90% пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов из простых предшественников de novo.
Слайд 6
Происхождение атомов C и N в пуриновом кольце.
Слайд 7
Синтез пуриновых нуклеотидов de novo:
Слайд 8
Синтез АМФ и ГМФ из ИМФ
1-аденилосукцинатсинтетаза;2-аденилосукциназа;3-ИМФ-дегидрогеназа;4-ГМФ-синтетаза;
Слайд 9
Схема регуляции синтеза
пуриновых нуклеотидов
спасения»
1. Аденинфосфорибозилтрансфераза
Аденин+ФРПФ АМФ+H4P2O7
2. Гипоксантингуанинфосфорибозил трансфераза
Гуанин+ФРПФ
ГМФ+ H4P2O7
Гипоксантин+ФРПФ ИМФ+ H4P2O7
3. Аденозинкиназа
Аденозин+АТФ АМФ+АДФ
Слайд 11
Распад пуриновых нуклеотидов.
У человека основной продукт катаболизма пуриновых
нуклеотидов – мочевая кислота.
Ксантиноксидаза – она окисляет пурины
молекулярным кислородом с образованием пероксида водорода. Фермент обнаруживается только в печени и кишечнике.
У всех млекопитающих, кроме приматов и человека, имеется фермент уриказа, расщепляющий мочевую кислоту с образованием аллантоина, хорошо расстворимого в воде.
В сыворотке крови содержание мочевой кислоты составляет 0,15 – 0,47 ммоль/л или 3-7 мг/дл
Слайд 12
Схема образования мочевой кислоты
Слайд 14
Гиперурикемия
Когда в плазме крови концентрация мочевой кислоты превышает
норму, то возникает гиперурикемия. В ряде случаев причиной этой
болезни,т.е. избыточной экскреции пуринов с мочой являются нарушения в работе ферментов «пути спасения» пуриновых оснований.
Причины гиперурикемии (генетические дефекты):
- активности ГГФТ (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрасфераза)
- активности ФРПФ –синтетазы (фосфорибозилпирофосфат)
- недостаток глюкозо-6-фосфатазы
- активности глутатионредуктазы
Вследствии гиперурикемии может развиться подагра.
Подагра
Подагра – заболевание, при котором кристаллы мочевой кислоты
и уратов откладываются в суставных хрящах, синовиальной оболочке, подкожной клетчатке с образованием подагрических узлов, или тофусоф.К характерным признакам подагры относятся повторяющиеся приступы острого воспаления суставов-острого подагрического артрита.
Подагра – распространенное заболевание, в разных странах ею страдают от о,3 до 1,7 % населения . Мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Данное заболевание генетически детерминировано и носит семейный характер.
Слайд 16
Синдром Лёша-Нихена:
Синдром Лёша-Нихена-тяжелая форма гиперурикемии,которая наследуется как рецессивный
признак, сцепленный с Х-хромосомой, и проявляется только у мальчиков.
У
детей с данной патологией в раннем возрасте появляются тофусы, уратные камни в мочевыводящих путях и серьезные неврологические отклонения.
При отсутствии лечения больные погибают в возрасте до 10 лет из-за нарушения функции почек.
Слайд 17
Нарушения обмена пуринов:
гиперурикемия, подагра, синдром Лёша-Нихена
ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ:
1)Избыточный синтез
пуриновых нуклеотидов
(нечувствительность ферментов к регуляторам)
2)Снижение активности ферментов реутилизации пуринов
3)Патология
почек
Слайд 18
Дефекты в работе ферментов обмена пуриннуклеотидов:
подагры
Применяются хирургические методы удаления отложений мочевой кислоты в мягких
тканях
Лечение подагры лекарственное: противовоспалительными средствами и средствами, тормозящими образование мочевой кислоты. Кроме того, врач может выписать кортикостероидные гормоны, изменяющие кислотность мочи и снижающие вероятность образования камней в почках.
Слайд 23
Гиперурикемия
Синдром Лёша-Нихена
Слайд 24
Лечение:
аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы
Историческая справка. Открытие аллопуринола
Хитчингсом, Элион .Изначально он был синтезирован как противоопухолевый препарат
(антиметаболит), но оказался неактивным. Однако выяснилось, что аллопуринол служит субстратом и ингибитором ксантиноксидазы, благодаря чему тормозит инактивацию меркаптопурина и снижает концентрацию мочевой кислоты в плазме и ее выведение с мочой. Вскоре клинические испытания показали эффективность аллопуринола при подагре.
Слайд 26
Ксантинурия.
Ксантинурия
– наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью фермента ксантиноксидазы и характеризующаяся
нарушением пуринового обмена; Проявляется болями в поясничной области, повышением содержания ксантина в плазме крови и моче.
Слайд 27
Синтез пиримидиновых нуклеотидов:
Регуляция:
КАД-фермент катализирует реакции 1,2,3;дигидрооротатдегидрогеназа-реакцию 4;УМФ-
синтетаза-реакции 5 и 6;НМФ-киназа-реакцию 7;НДФ-киназа-реакцию 8;ЦТФ-синтетаза-реакцию 9;
Слайд 29
КАД-фермент:
1. Карбомоилфосфатсинтетаза
2. Аспартаттранскарбамоилаза
3. Дигидрооротаза
4. Дигидрооротатдегидрогеназа
УМФ синтетаза:
5.Оротатфосфорибозилтрансфераза
6. ОМФ- декарбоксилаза
Слайд 30
Катаболизм пиримидиновых оснований:
Слайд 31
Оротацидурия.
Оротацидурия
– наследственная болезнь, обусловленная недостаточностью ферментов, переводящих оротовую кислоту
в цитидиловую; характеризуется тяжелой мегалобластической анемией и отложением в тканях и органах кристаллов оротовой кислоты. Выделено 2 типа оротатацидурии
1 тип - недостаточность оротидин-5-фосфат пирофосфори-лазы и декарбоксияазы оротидин-5-фосфата
2 тип - изолированная недостаточность декарбоксилазы оротидин-5-фо-сфата, активность оротидин-5-фосфат пирофосфорилазы повышена.
Для лечения этой болезни применяют уридин (от 0,5 до 1 г/сут), который по "запасному" пути превращается в УМФ.
Уридин + АТФ → УМФ + АДФ.
Нагрузка уридином устраняет "пиримидиновый голод"
Слайд 32
Биосинтез дезоксирибонуклиотидов.
Слайд 33
Синтез тимидиловых нуклеотидов:
Слайд 34
Противоопухолевые препараты:
Цитозинарабинозид (или цитарабин) представляет собой
соединения, в котором остаток рибозы замещён на стериоизомер -
арабинозу. Оно используется в химеотерапии рака, в частности, при острой миелоцитарной лейкемии. В организме препарат может превращаться в дНТФ, ингибировать ДНК полимеразы и снижать скорость репликации.
5-фторурацил-мощный противоопухолевый препарат, ингибирующий репликацию ДНК.
Метотрексат и аминоптерин- структурные аналоги фолиевой кислоты-ингибируют дигидрофолатредуктазу и таким образом нарушают синтез пуриновых нуклеотидов и превращение дУМФ в дТМФ.
