Презентация на тему Эффекторные свойства иммуноглобулинов и гуморальный ответ в разных частях организма

формами патогенов и их токсических продуктов. Для доставки АТ

в разные части организма – диффузия + специальные средства для прохода через эпителий.

Fc часть молекулы АТ определяет его место действия и эффекторные свойства. Одна и та же В-клетка после дифференцировки - потомство с одинаковой V-областью, но с разными С-областями - защита каждого участка организма

Fc рецепторы

Fc рецепторы

Fc рецепторы +
Рецепторы к Комплементу

областями – способностью связываться с Fc-рецепторами и комплементом. АТ

разных изотипов работают в разных местах организма и имеют разные функции.

IgA1 IgA2

970kDa. Первые АТ в ходе иммунного ответа, не требует

класс-переключения, без соматического гипермутагенеза, низкая аффинность, но высокая авидность. IgM – наиболее быстрая защита крови от инфекции, первичный ответ, меньше - вторичный.
Пентамерная структура IgM делает его особенно эффективным в связывании и активации комплемента, но препятствует проникновению из крови в ткани. Область действия – кровь, лимфа. IgM, синтезируемый в В-1 клетках (natural antibodies) защищает плевральную и перитонеальную полости от бак. Инфеций.

У фагоцитов нет Fc-рецепторов к IgM IgM без комплемента не эффективен как опсонин

областями – способностью связываться с Fc-рецепторами и комплементом. АТ

разных изотипов работают в разных местах организма и имеют разные функции.

IgA1 IgA2

IgG, IgA, IgE:

Меньше по размерам, чем IgM, легко проходят из крови в ткани
IgG/IgE – мономеры, IgA – мономер и димер
Результат реакций в зародышевом центре Аффинное созревание

IgG – кровь, межклеточная жидкость в тканях, опсонизация/нейтрализация/активация комплемента

IgA – основной изотип в секретах слизистых, грудном молоке, димер на слизистых (В-клетки MALT), мономер в крови (В-клетки селезенки и лимфоузлов), нейтрализация, не эффективен как опсонин, т.к. в секретах нет фагоцитов.

IgE – очень мало в крови, весь - в комплексе с Fc-рецепторами на тучных клетках в соединительной ткани подслизистых и под кожей. АГ + АТ тучная клетка освобождает медиаторы чихание, кашель, рвота

с АГ, - молекула АТ должна быть доставлена к

соответствующему месту в организме.
Задача транспорта – для димерного IgA
IgA –синтезируется плазматическими клетками в MALT, под базальной мембраной слизистого эпителия. Работает – снаружи. IgA - димер, соединенный J-цепью. Большая молекула.

КАК IgA ПОПАДАЕТ НА ПОВЕРХНОСТЬ ЭПИТЕЛИЯ?

кишечник

миндалина

Эпителий слизистых = лимфоэпителий

IgA+secretory component of pIgR
IgA-защита эпителиальных поверхностей от связывания с

бактериями и вирусами (нейтрализация, т.е. предотвращение связывания):

Кишечник
Дыхательные пути
Слюнные и слезные железы
Лактирующие молочные железы

IgA в кишечнике новорожденных в первое время после рождения - через молоко матери

pIgR – polymeric immunoglobulin receptor
Связывание димерного IgA (или IgM) с pIgR на внутренней мембране клетки эпителия
Интернализация комплекса IgA-pIgR и транспорт внутри клетки в транспортном пузырьке к обращенной в люмен мембране
Отщепление протеазами внеклеточного домена pIgR (секреторный компонент IgA), который в мукусе остается связанным с IgA
Секреторный компонент – а) связывается с муцином (для закрепления IgA в мукусе), б) мешает перевариванию IgA ферментами кишечника

3 г/ день sIgA секретируется в кишечник человека

эпителия

IgG антитела (у человека - до рождения, у грызунов-после).
Как

и IgA - трансцитозом
Неонатальный Fc рецептор (FcRn) связывает IgG c высокой аффинностью при pH<6.5. и с низкой – при нейтральных pH. IgG проходит через плаценту, захватываясь пиноцитозом, связываясь с FcRn в эндосоме при pH 6,0 и освобождаясь при pH 7.4. FcRn возвращается обратно к матери через трофобласт (рециркуляция – в отличие от pIgR).

У новорожденных грызунов: перенос IgG из материнского молока в кровь

У человека: перенос IgG через плаценту из крови матери в кровь плода, у взрослых – FcRn на эндотелии сосудов, утилизация (если IgG много в крови) или рециркуляция (если IgG мало)– через кислый pH в эндосомах.

рождается, имея тот же уровень и то же разнообразие

антител класса G, что и мать

отличается определенной селективностью.

IgG/IgM – кровь
IgG/мономерный IgA – межклеточное

пространство по всему организму
IgG попадает в плод, проходя через плаценту с помощью FcRn.
Димерный IgA – все эпителиальные секреты, грудное молоко
IgE – тучные клетки в субэпителиальном слое ЖКТ, респираторного тракта, кожи.

Результат: все внеклеточное пространство организма (кроме мозга) хорошо защищено с помощью разных изотипов

IgG очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер:

CSF/serum ratio of IgG = 0.0027

токсины

Нейтрализующие АТ – АТ, связывающие ту часть патогена (токсина,вируса), которая взаимодействует с соответствующим рецептором на клетке хозяина, и способные таким образом препятствовать этому взаимодействию и атаке на клетки хозяина(нейтрализовать). Всегда должны быть высокоаффинны. IgG – во внеклеточном пространстве в тканях (хорошая диффузия), IgA – на слизистых.
Нейтрализующие АТ против дифтерии и столбняка можно получить, используя токсоиды –токсическая пептидная цепь денатурирована, оставлена только рецептор-связывающая) .
Вакцина АКДС

Токсины: столбняк, дифтерия, газовая гангрена, холера, сибирская язва, коклюш, ботулизм, пищевые токсины (Staphylococcus aureus). Все – экзотоксины, cекретируются бактериями. Очень активны в низкой концентрации (1 молекула/клетка) . Часто состоят из двух функционально различных частей: 1)за связывание с клеткой, 2) за токсический эффект .
Против эндотоксинов работает и врожденный иммунитет.

и предотвращать инфицирование организма.
Вирусы попадают в организм, связываясь с

определенными рецепторами на клетках хозяина.
Гемагглютинин вируса гриппа – гликопротеин оболочки вируса, связывается с остатками сиаловой кислоты мембраны эпителиальных клеток респираторного тракта человека (или эритроцитов курицы), 2 функции – 1) связывание с мембраной клетки- хозяина и 2)слияние оболочки вируса с мембраной эндосомы после уменьшения pH. Нейтрализующие антитела могут блокировать обе эти функции – зависит к какой части вирусной частицы они направлены.

Только высокоаффинные АТ

на клетках хозяина.
Бактерии имеют адгезины, позволяющие им или просто

присоединяться к клетке (Neisseria gonorrhoeae, белок адгезии – пилин, для присоединения и колонизации эпителиальных клеток уро-генитального тракта) , или проникать внутрь клетки (Salmonella sp.). IgG и IgA антитела к адгезинам могут блокировать адгезию и препятствовать колонизации бактериями поверхности клеток: IgA антитела - клетки слизистого эпителия, IgG антитела – внутри тканей.

IgA – анти-пилин

Neisseria

Salmonella

пространстве должен быть удален из организма!

Как?

C1q.

С1.


С1q

распознает константные области IgM и IgG, образовавших комплекс
с антигеном, и т.о. может участвовать
в элиминации патогена (адаптивный иммунитет)

может связываться с поверхностью определенных патогенов и запускать
активацию комплемента в отсутствие антител (врожденный иммунитет)

С1 комплекс состоит из C1q, C1r (2 молекулы) и C1s (2 молекулы). С1q связывается с ИГ или непосредственно с поверхностью патогена , что вызывает последовательную активацию C1r и C1s.

Комплекс C1 - - рис.

комплемент не связывается со свободными АТ в растворе?

комплемент не связывается со свободными АТ в растворе?




Каждая «головка»

сенсора C1q может связаться с одной Fc-областью молекулы ИГ.

Для активации C1q необходимо связывание как минимум двух «головок» с двумя Fc-областями (или структурами патогена), находящимися на определенном расстоянии.

– только когда АТ связаны с АГ на поверхности

патогена, но не в растворе

на поверхности патогена. IgM более эффективен чем IgG в

связывании с C1q –авидность выше в 1000 раз.

“staple” - скобка

С4b,C2a, ковалентно связанный с поверхностью патогена), которая осаждает большое

количество молекул С3b (опсонин) на поверхности патогена.

Результат – опсонизация и поглощение патогена макрофагами при участии CR1 и Fc-рецепторов или формирование membrane-attack complex на поверхности патогена

из циркуляции.
Иммунные комплексы (ИК) – небольшие комплексы АГ-АТ: всегда

после инфекции в циркуляции, АТ – обычно IgG, нейтрализующие АТ к токсинам и вирусам. Число молекул IgG в ИК недостаточно для эффективного выведения через Fc рецепторы. В крови нет макрофагов.

1. С1q связывается с ИК и активирует C1s.
2. С1s последовательно расщепляет С4 и С2 с образованием С3 конвертазы (С4b+C2a) на поверхности ИК, и далее – с образованием С3b. С4b, C2a, C3b – связаны ковалентно с ИК.
3. Эритроциты имеют рецептор CR1, лиганд для него - C3b. ИК связываются с эритроцитами через взаимодействие C3b-CR1.
4. В печени и селезенке – макрофаги имеют на своей поверхности FcR и CR1, удаляют ИК с эритроцитов.

Избыточность ИК+С3b при аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке) или ИК при недостаточности ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4)– ИК оседают в мелких сосудах в почках, через CR1 воспринимаются подоцитами клубочков и нарушают их функцию, фильтрация крови нарушается. Почечная недостаточность!

АТ не могут удалить патоген из организма.

Для удаления покрытого

антителами патогена нужны дополнительные клетки с Fc-рецепторами на поверхности.

Фагоциты – макрофаги и нейтрофилы, дендритные клетки

NK клетки, эозинофилы,базофилы, тучные клетки - секретируют наружу медиаторы

Работают после активации. Активация – после кросс-сшивки Fc-рецепторов. Кросс-сшивка возможна, когда патоген покрыт несколькими молекулами АТ с одинаковой Fc-областью.

Каждый рецептор связывает один или несколько близкородственных изотипов ИГ.

Часто Fc рецептор – комплекс из нескольких цепей, выполняющих разные функции: центр связывания с ИГ – в α-цепи, остальные цепи – для транспорта рецептора на поверхность и для сигналинга, запускаемого связыванием с ИГ. Большая часть – активирующие рецепторы (ITAM-мотивы), активируют ту клетку, на которой они экспрессируются в ответ на патоген. Ингибирующие (ITIM) – подавляют стимуляцию клеток.

экспрессируются на разных типах клеток. Fc рецепторы – сигнальные

молекулы. Аффинность – в основном, низкая.

Fcα/μR

поверхностью патогена, активируют фагоциты и позволяют им захватить и

разрушить патоген.

IgG1 и IgG3 – основные в активации фагоцитов

Как фагоциты отличают свободные антитела от связанных с патогеном?
- По высокой авидности связывания (взаимодействие Fc-рецептор- свободное АТ – низко афинно) и по кросс-сшивке Fc рецепторов, кросс-сшивки не происходит, если АТ не агрегированы антигеном – нет активирующего сигналинга.

C3b

CR11

Рецептор к комплементу CR1 особенно важен для удаления патогенов, покрытых IgM , т.к. FcRы для IgM редки.

Макрофаги и нефагоцитирующие клетки (эозинофилы, базофилы, тучные клетки) прикрепляются

к их поверхности, покрытой антителами, через свои Fc-рецепторы Fcγ, Fcα, Fcε (особенно через низкоаффинный FcεRII), активируются и уничтожают их, освобождая на их поверхность содержимое своих литических гранул (экзоцитоз).

Эозинофилы атакуют личинку шистосомы после добавления сыворотки инфицированных пациентов (т.е. АТ против шистосомы)

антитела через высокоаффинный FcεRI рецептор. Весь секретируемый IgE в

связанном с FcεR состоянии. Для активации нужна кросс-сшивка. Кросс-сшивка и активация – при появлении АГ, очень быстро. Немедленно высвобождается содержимое гранул (гистамин, липидные медиаторы воспаления) увеличивается проницаемость сосудов, приток лимфы и крови, индукция локального воспаления. Контроль всех субэпителиальных областей, первая линия обороны, особенно – от паразитарных инфекций.
Тучные клетки – главная роль в аллергии.

до активации после активации